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张元伟

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个人简介

张元伟，广州大学生命科学院教授，学科带头人，博士后合作导师，耶鲁大学医学院客座教授。日本东北大学生物化学博士，同校反应化学研究所助教，耶鲁大学药理学系博士后以及研究员。主要从事膜转运蛋白的生物物理与生物化学以及神经药理学的研究，特别是神经递质转运蛋白的结构与机理，神经递质传导的生理调节以及与精神疾病如抑郁症、强迫性障碍、精神分裂症、和药物成瘾之间的关联，以及抗抑郁药物的研发与分子作用机理等研究领域。在PNAS，J. Neuroscience，JACS, Neuropharmacology, 以及J. Biol. Chem.等国际知名期刊发表研究论文40余篇，参与著书一部，论文被引用超1,400次。主持或承担日本，美国，以及中国各类科研项目8 项。欢迎有志从事生物物理与生物化学、分子生物学、细胞生物学、神经生物学、以及神经药理学的研究生，博士后以及青年学者加入研究团队，共同探索生命的奥秘以及保护人类的精神健康。联系邮箱：yuanwei.zhang@gzhu.edu.cn 或yuanwei.zhang@yale.edu。

研究课题以及取得的成绩

1，神经递质跨膜转运的生理调节以及神经递质传导与精神性疾病关联的研究。神经递质转运体控制神经递质的利用和回收，对脑内神经递质的传导以及维持脑神经功能起重要作用，也是医治多类精神性疾病，包括抑郁症、精神分裂症、强迫性障碍、注意缺陷多动障碍、以及药物滥用等药物的主要靶标。我们发现cGMP信号通路介导5-羟色胺转运体的磷酸化以及磷酸化增加该转运体的转运活性，并鉴定出其磷酸化的位点 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016)。通过分析抑郁和强迫障碍等精神病患者鉴定出的5-羟色胺转运体突变体I425V，我们发现该突变体处于超高磷酸化状态并失去cGMP依存激酶介导的磷酸化的调控能力，揭示了cGMP信号通路介导的5-羟色胺转运体磷酸化与精神疾病的关联 (J. Neuroscience, 2007) 。进一步我们解明了cGMP依存激酶的亚型, PKG1, 特异地介导5-羟色胺转运体的磷酸化，并揭示了5-羟色胺转运体磷酸化的分子机理 (J. Biol. Chem. 2011)。运用等位基因化学开关的方法，我们揭示了cGMP依存激酶介导5-羟色胺转运体的磷酸化过程 (J. Biol. Chem. 2013) 。最近，我们揭示了5-羟色胺转运体的蛋白构象状态调控cGMP依存激酶介导的磷酸化 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016) 以及控制神经递质转运蛋白构象转换的关键蛋白构造元素 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2018)。本课题拟扩展到生理相关的系统与动物模型，运用细胞生物学，神经生物学与动物行为学的手段，解析cGMP通路介导5-羟色胺转运体磷酸化调控的生理学意义并尝试化学分子的干预。

2，神经递质转运蛋白的生物物理与生物化学以及结构生物学的研究。生物胺转运体包括5-羟色胺转运体，多巴胺转运体，以及去甲肾上腺素转运体，是治疗多种精神疾病的主要药物靶标。基于它们在神经信号传导中重要的生理作用以及巨大的治疗精神疾病药物的研发价值，生物胺转运体结构与机理的研究一直是膜蛋白生物物理与生物化学以及神经药理学研究的热点课题。我们利用化学标识与基因突变的方法，鉴定出5-羟色胺转运体的基质内向渗透通道 (J. Biol. Chem. 2005 & 2006)，并揭示了神经转运蛋白的内外基质通道交替启动的机理 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008)。我们确定了影响5-羟色胺转运蛋白构象的分子因素 (J. Biol. Chem. 2009；Mol. Pharmacology, 2016) ，并揭示了该转运蛋白的构象状态调控它的生理调节 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016) 。最近通过对细菌的类似蛋白LeuT蛋白构象转换机理的研究，我们揭示了Na1主要参与基质的结合，而Na2则在维持该转运蛋白膜外向构象起着决定性的作用 (J. Biol. Chem. 2016)，并鉴定出由参与蛋白残基Try-108，Na1，和基质组成的网络结构 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2018)。这个网络结构触发LeuT基质与离子的偶合运动，从而促使LeuT从膜外向蛋白构象到内向构象的转换。本课题拟扩展到生物胺转运体家族和甘氨酸转运体，阐明转运蛋白结构与功能之间的关系以及跨膜转运的机理, 从而为探讨抑郁症、精神分裂症等多类精神疾病的发病机制提供依据，并为新型精神药物的设计提供基础。

3，抗抑郁药物的作用机理以及新型药物的研发。抑郁症是一种慢性、反复发作以及危及人类生命的精神疾病。研究表明抑郁症是由遗传和社会因素以及环境事件复杂的相互作用造成的。抑郁症的病因涉及许多基因或生理和情感因素，例如压力、情感创伤、饮食不良、缺乏运动、和病毒感染。根据世界卫生组织的报告，抑郁症影响全球约15-20％的人口，抗抑郁药物的全球市场价值每年超百亿美元。然而用于治疗抑郁症的药物严重不足且远非理想，因此社会迫切需求研发快速、安全、有效的新型抗抑郁药物。我国近亿人受抑郁症困扰，现有的市场规模每年约80亿元，且大部分为国外品牌。通过研究抑郁症的病理机制以及研发新型且具有完全知识产权的抗抑郁症药物无疑将产生巨大的经济和社会效益。本课题基于抑郁症的系统生物学与抗抑郁药物的神经药理学，研究药物潜在的作用系统或靶点，从天然化合物中筛选特异的化学分子，并探讨它们的作用机理 (J. Biol. Chem. 2007 & 2012)。在此基础上，我们致力于新型抗抑郁药物研发 (Front Neurosci., 2019) 。

代表性论文

  1. Li C, Huang J, Cheng YC, and Zhang YW. Traditional Chinese Medicine in depression treatment, from molecules to systems. Front Pharmacol. In press (2020)

  2. Zhang YW and Cheng YC. Challenge and prospect of Traditional Chinese Medicine in depression treatment. Front Neurosci. 13:190 (2019)

  3. Zhang YW, Tavoulari S, Sinning S, Aleksandrova AA, Forrest LR, Rudnick G. Structural elements required for coupling ion and substrate transport in the neurotransmitter transporter homolog LeuT. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 115(38): E8854-E8862 (2018)

  4. Zhang YW, Forrest F, and Rudnick G. Substrate-Induced Conformational Change in LeuT. Biophysical Journal 112(3):129 (2017)

  5. Zhang YW, Turk BE., and Rudnick G. Control of serotonin transporter phosphorylation by conformational state. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 113: E2776-2783 (2016)

  6. Tavoulari S, Margheriti E, Nagarajan A, DeWitt DC, Zhang YW, Rosado E, Ravera S, Rhoades E, Forrest LR, and Rudnick G. Two Na+ sites control conformational change in a neurotransmitter transporter homolog. J Biol. Chem. 291: 1456-1471 (2016)

  7. Sandtner W, Hasenhuetl PS, Partilla JS, Seddik A, Zhang YW, and Sitte HH. Binding mode selection determines the action of ecstasy homologs at monoamine transporters. Mol. Pharmacology 69:165-175 (2016)

  8. Rudnick G, Tavoulari S, Zhang YW, and Rhoades E. The role of sodium sites in LeuT conformational changes. Biophysical Journal 106(2):228 (2014)

  9. Wong A*, Zhang YW, * Jeschke GR, Turk BE, and Rudnick G. Cyclic-GMP-dependent stimulation of serotonin transport does not involve direct transporter phosphorylation by cGMP-dependent protein kinase. J. Biol. Chem.  278:36051-36058 (2013)

  10. Bulling S, Schicker K, Zhang YW, Steinkellner T, Stockner T, Gruber CW, Boehm S, Freissmuth M, Rudnick G, Sitte HH, and Sandtner W. The mechanistic basis for noncompetitive ibogaine inhibition of serotonin and dopamine transporters. J. Biol. Chem. 287:18524-18534 (2012)

  11. Zhang YW and Rudnick G. Myristoylation of cGMP-dependent protein kinase dictates isoform specificity for serotonin transporter regulation. J. Biol. Chem. 286:2461-2468 (2011)

  12. Forrest L, Zhang YW, Honig B., and Rudnick G. A role for topologically inverted structural repeats in secondary active transport by membrane proteins of the LeuT fold. Biophysical Journal 96(3) (2009)

  13. Tao Z, Zhang YW, Agyiri A, and Rudnick G. Ligand effects on cross-linking support a conformational mechanism for serotonin transport. J Biol. Chem. 284:33807-33814 (2009)

  14. Forrest LR*, Zhang YW*, Jacob M, Gesmonde J, Xie L, Honig B, and Rudnick G. Mechanism for alternating access in neurotransmitter transporters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105:10338-10343 (2008)

  15. Zhang YW, Gesmonde J, Ramamoorthy S, and Rudnick G. Serotonin transporter phosphorylation by cGMP-dependent protein kinase is altered by a mutation associated with obsessive-compulsive disorder. J. Neuroscience 27:10878-10886 (2007)

  16. Jacobs M, Zhang YW, Campbell SD, and Rudnick G. Ibogaine, a noncompetitive inhibitor of serotonin transport, acts by stabilizing the cytoplasmic-facing form of the transporter. J. Biol. Chem.  282: 29441-29447 (2007)

  17. Forrest LR, Tavoulari S, Zhang YW, Rudnick G, and Honig B. Identification of a chloride ion binding site in Na+/Cl- dependent transporters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.  104:12761-12766 (2007)

  18. Suzuki T, Zhang YW, Koyama T, Sasaki DY, and Kurihara K. Direct observation of substrate-enzyme complexation by surface force measurement. J. Am. Chem. Soc. 29:15209-15214 (2006)

  19. Zhang YW and Rudnick, G. The cytoplasmic substrate permeation pathway of serotonin transporter. J. Biol. Chem. 281:36213-36220 (2006)

  20. Zhang,YW. and Rudnick, G. Serotonin transporter mutations associated with obsessive-compulsive disorder and phosphorylation alter binding affinity for inhibitors. Neuropharmacology 49: 791-797 (2005)

  21. Zhang YW. and Rudnick, G. Cysteine-scanning mutagenesis of serotonin transporter intracellular loop 2 suggests a helical conformation. J. Biol. Chem. 280:30807-30813 (2005)